AOD 9604 trabhija mediċina peptide sintetika żviluppata bbażata fuq il-framment C-terminal (176-191 aċidi amminiċi) tal-ormon tat-tkabbir tal-bniedem (hGH), prinċipalment użat biex jirregola l-metaboliżmu tax-xaħam u l-ġestjoni tal-piż. Il-formula molekulari tal-qalba tagħha hija C78H123N23O23S2, b'piż molekulari ta '1815.1 Da u CAS 221231-10-3. Ġie ppreparat b'sinteżi kimika u għandu purità ta 'aktar minn 98%. Minħabba l-fatt li din il-medikazzjoni tista 'tistimula t-tqassim tax-xaħam, tirregola l-metaboliżmu tax-xaħam, u tinibixxi l-produzzjoni tax-xaħam, in-nies jistgħu jaħarqu aktar xaħam u kaloriji milli huma stess. Meta mqabbel ma 'dieta u eżerċizzju regolari, in-nies għandhom it-tendenza li jinnutaw aktar telf ta' piż f'ammont iqsar ta 'żmien. Meta jużaw supplimenti ta 'HGH biex jitilfu l-piż, jistgħu wkoll jinnutaw inqas effetti sekondarji minn xi nies tipikament jesperjenzaw.
Il-Formola tal-Prodott tagħna
AOD 9604 COA
AOD 9604 huwa kompost peptide sintetizzat artifiċjalment, li huwa essenzjalment framment ta 'peptide ta' 15-il residwi ta 'aċidu amminiku derivati mir-reġjun C-terminali (aċidi amminiċi 176-191) tal-ormon tat-tkabbir tal-bniedem (hGH). Din il-molekula wriet valur uniku fl-oqsma tat-trattament tal-obeżità, in-nutrizzjoni tal-eżerċizzju u l-anti-aging billi qabdet b'mod preċiż id-dominji funzjonali lipolitiċi tal-hGH, li jiffurmaw fatturi regolatorji metaboliċi indipendenti.
Formula molekulari u piż molekulari
Il-formula molekulari hija C78H123N23O23S2, b'piż molekulari preċiż ta '1815.1 Da. L-istruttura tagħha tikkonsisti f'żewġ residwi ta' cysteine (Cys182 u Cys189), li jiffurmaw struttura ċiklika permezz ta' rabtiet disulfide (- S-S -). Din l-istabbiltà konformazzjonali ttejjeb b'mod sinifikanti r-reżistenza tal-molekula għall-idroliżi enżimatika u ttawwal il-half-ħajja tagħha in vivo.
Sekwenza ta' aċidi amminiċi u oqsma funzjonali
Is-sekwenza sħiħa hija SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. fosthom
Pożizzjonijiet 176-185 (SALLRSIPAP):
Jikkostitwixxi d-dominju li jorbot tar-riċettur 3-adrenerġiku (3-AR), li jattiva l-mogħdija tas-sinjalar tal-lipolisi billi timita l-konformazzjoni tal-ormoni tal-katekolamina;
Pożizzjonijiet 186-191 (AGASRL):
Fih is-sekwenza inibitorja tar-riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome gamma (PPAR gamma), li timblokka d-differenzazzjoni preadipocyte;
Reġjun taċ-ċirku tad-disulfid (Cys182-Cys189):
Iżomm l-istruttura tri-dimensjonali tal-molekula, u tiżgura t-twaħħil ta' affinità għolja mal-proteina fil-mira.
Proprjetajiet fiżiċi u kimiċi
Solubilità:
Ftit solubbli fid-dimethyl sulfoxide (DMSO) u jeħtieġ li jiġi ppreparat f'soluzzjoni ta 'konċentrazzjoni speċifika għall-użu;
Stabbiltà:
It-trab għandu jinħażen fi stat protett ħafif, u l-kondizzjoni ottimali tal-ħażna hija -iffriżar ta '20 grad biex jiġu evitati ċikli ripetuti ta' ffriżar u tidwib li jwasslu għal ksur tal-katina tal-peptidi;
PH:
Il-valur pKa previst huwa 3.49 ± 0.10, li jindika li jġorr ħlas negattiv f'ambjent fiżjoloġiku pH (7.4), li jwassal għat-trasport permezz tal-membrana taċ-ċellula.
AOD 9604 trabu AOD9401, bħala analogi tad-dominju lipolitiku tal-ormon tat-tkabbir tal-bniedem (hGH), it-tnejn jirregolaw il-metaboliżmu tax-xaħam billi jimitaw il-framment C-terminal tal-hGH. Madankollu, hemm differenzi sinifikanti bejn it-tnejn f'termini ta 'struttura molekulari, saħħa ta' azzjoni, mekkaniżmu ta 'azzjoni, u potenzjal ta' applikazzjoni klinika. Analiżi komparattiva se ssir minn erba’ dimensjonijiet kif ġej:
Ottimizzazzjoni tal-Istruttura Molekulari: "Qtugħ Preċiż" ta 'AOD9604
AOD9401, bħala analogu ta 'hGH żviluppat bikri, iżomm il-framment ta' 176-191 amino acid fit-terminal C ta 'hGH, li fih 30 residwi ta' amino acid. AOD9604 huwa ottimizzat aktar abbażi ta 'dan, li jifforma struttura ta' bond disulfide ċikliku aktar stabbli (bħal C7 → C14 sit cyclization) permezz ta 'modifikazzjoni kimika jew tekniki ta' estrazzjoni ta 'frammenti, li jtejbu b'mod sinifikanti l-istabbiltà molekulari u l-bijodisponibilità.
Din l-ottimizzazzjoni strutturali ttawwal il-half-ħajja tagħha in vivo, u tagħmilha aktar faċli li tippenetra l-barriera tat-tessut tax-xaħam u taġixxi direttament fuq iċ-ċelloli fil-mira wara orali jew injezzjoni. Pereżempju, fil-mudell tal-firien tal-obeżità Zuk, AOD9604 ingħata oralment f'doża ta '500 mikrogramma għal kull kilogramma ta' piż tal-ġisem għal 19-il jum, li jirriżulta fi tnaqqis fil-piż ta 'aktar minn 50% meta mqabbel mal-grupp ta' kontroll, filwaqt li AOD9401 naqas biss b'madwar 30% fl-istess doża, li jindika li l-ewwel huwa aktar effiċjenti fl-istess doża.
Qawwa ta 'azzjoni: "Rinfurzar doppju" ta' AOD9604
Attività lipolitika: AOD9604 jattiva speċifikament riċetturi 3-adrenerġiċi fl-adipoċiti, u jżid b'mod sinifikanti l-livelli intraċellulari ta 'adenosine monofosfat ċikliku (cAMP), u b'hekk jattiva proteina kinase A (PKA) u lipase sensittiva għall-ormoni (HSL), taċċellera l-idroliżi tat-trigliċeridi f'gliċerol u aċidi grassi ħielsa. Dejta sperimentali wriet li l-attività lipolitika tat-tessut xaħmi fil-firien obeżi ttrattati b'AOD9604 żdiedet b'2.3 darbiet meta mqabbla mal-grupp ta 'kontroll, filwaqt li AOD9401 żdiedet biss b'1.5 darbiet.
Effett anti lipoġeniku: AOD9604 jista 'jinibixxi l-espressjoni ta' fatty acid synthase (FAS), jimblokka d-differenzjazzjoni ta 'preadipocytes f'adipocytes maturi, u jnaqqas il-konverżjoni ta' sustanzi tal-ikel mhux grassi f'xaħam tal-ġisem. Fil-mudell ta 'osteoartrite ta' l-irkoppa tal-fenek indott minn collagenase, il-punteġġ tad-deġenerazzjoni tal-qarquċa konġunta kien aktar baxx b'mod sinifikanti fil-grupp ikkurat b'AOD9604 flimkien ma 'injezzjoni ta' aċidu hyaluronic milli fil-grupp ikkurat b'AOD9401 waħdu, li jirrifletti indirettament ir-rwol tiegħu fit-tnaqqis tal-pressjoni konġunta billi tnaqqas l-akkumulazzjoni ta 'xaħam.
AOD9604 jaqbeż AOD9401 b'mod komprensiv permezz ta 'ottimizzazzjoni ta' l-istruttura molekulari, saħħa ta 'azzjoni mtejba, avvanz f'mekkaniżmi mmirati, u potenzjal għal applikazzjonijiet b'diversi xenarji. Bħala ġenerazzjoni ġdida ta 'ormoni peptidi kontra l-obeżità, mhux biss tegħleb fl-effiċjenza tat-telf tal-piż, iżda wkoll tikseb qabża kwalitattiva fis-sigurtà u l-funzjonalità, li tipprovdi soluzzjonijiet aħjar għat-trattament tal-obeżità, korrimenti sportivi, u mard fil-ġogi.
Proċess ta 'sinteżi u kontroll tal-kwalità
1. Teknoloġija ta 'sinteżi tal-peptidi tal-fażi solida (SPPS).
Il-produzzjoni mainstream tadotta l-metodu ta' sinteżi ta'-fażi solida bi strateġija ta' protezzjoni Fmoc/tBu:
Għażla ta' trasportatur tar-reżina:
Agħżel ir-reżina Wang jew ir-reżina tal-amide Rink biex tiżgura l-modifika tal-amidazzjoni C-terminal;
Akkoppjar pass pass:
Żid aċidi amminiċi f'sekwenza mit-terminal C-sat-terminal N-, billi tuża HBTU/DIPEA bħala l-aġent ta' kondensazzjoni;
Gruppi li jipproteġu l-katina tal-ġenb:
Cysteine huwa protett minn Trt, arginine huwa protett minn Pbf biex jipprevjeni reazzjonijiet sekondarji;
Qtugħ u purifikazzjoni:
Wara l-qtugħ bl-aċidu trifluoroacetic (TFA), il-purità tista 'tilħaq aktar minn 99% permezz ta' purifikazzjoni tal-kromatografija likwida ta 'prestazzjoni għolja ta' fażi inversa (RP-HPLC).
2. Sistema standard ta 'kwalità
Ittestjar tal-purità:
L-analiżi HPLC turi li l-proporzjon taż-żona tal-quċċata ewlenija hija Akbar minn jew ugwali għal 98%, u l-impurità waħda hija Inqas minn jew ugwali għal 0.5%;
Verifika tal-piż molekulari:
Id-devjazzjoni bejn il-piż molekulari attwali misjub mill-ispettrometrija tal-massa (MS) u l-valur teoretiku hija Inqas minn jew ugwali għal 0.1%;
Kontroll tas-solvent residwu:
Residwu TFA Inqas minn jew ugwali għal 0.1%, residwu acetonitrile Inqas minn jew ugwali għal 50 ppm;
Limitu mikrobjali:
Għandu jikkonforma mar-rekwiżiti tal-ittestjar sterili tal-Farmakopea Ċiniża.
L-iskoperta taAOD 9604 trabġejja minn-riċerka fil-fond dwar il-frammenti funzjonali tal-ormon tat-tkabbir tal-bniedem (hGH), li tgħaqqad tekniki tal-bijoloġija molekulari, esperimenti farmakoloġiċi, u studji prekliniċi biex tiżviluppa mediċina sikura u effettiva kontra l-obeżità. Dan li ġej huwa sommarju dettaljat tal-proċess ta 'skoperta tiegħu:
L-ormon tat-tkabbir tal-bniedem (hGH) huwa ormon polipeptidiku mnixxi mill-glandola pitwitarja anterjuri, li għandha diversi funzjonijiet fiżjoloġiċi bħall-promozzjoni tat-tkabbir u r-regolazzjoni tal-metaboliżmu. Madankollu, il-molekula sħiħa ta 'hGH għandha limitazzjonijiet fl-applikazzjonijiet kliniċi, bħal half-ħajja qasira u effetti sekondarji potenzjali. Għalhekk, ix-xjentisti bdew jesploraw il-frammenti funzjonali ta 'hGH sabiex jiżviluppaw mediċini aktar sikuri u effettivi. F'dan il-kuntest, il-framment C-terminal ta 'hGH (aċidi amminiċi 176-191) daħal fil-qasam tar-riċerka minħabba r-rwol sinifikanti tiegħu fir-regolazzjoni tal-metaboliżmu tax-xaħam.
Ix-xjentisti ħejjew il-framment ta' hGH 176-191 permezz ta' sintesi kimika jew tekniki ta' inġinerija ġenetika u wettqu riċerka fil-fond dwar il-funzjoni tiegħu. L-esperimenti wrew li dan il-framment jista 'jistimula speċifikament il-lipolisi (lipolisi) u jinibixxi l-adipoġenesi (anti lipoġenesi), b'impatt minimu fuq tessuti oħra bħall-muskoli u l-għadam. Din l-iskoperta tipprovdi ħjiel importanti għall-iżvilupp ta’ mediċini ġodda kontra l-obeżità. Aktar riċerka wriet il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tal-framment hGH 176-191, li jattiva riċetturi 3-adrenerġiċi fuq il-membrana ta' l-adipocyte biex jippromwovi l-idroliżi tat-trigliċeridi f'gliċerol u aċidi grassi, u b'hekk itejjeb l-attività lipolitika; Fl-istess ħin, jinibixxi l-espressjoni ta 'syntase ta' aċidu xaħmi (FAS), jimblokka d-divrenzjar tal-preadipocyte u s-sintesi ta 'aċidu xaħmi, u jnaqqas l-akkumulazzjoni ta' xaħam mis-sors.
Ibbażat fuq ir-riżultati tar-riċerka tal-framment hGH 176-191, ix-xjentisti ħejjew AOD 9604 permezz ta 'metodu ta' sinteżi kimika. Dan il-proċess jinvolvi passi bħall-igganċjar gradwali ta 'aċidi amminiċi, tneħħija ta' gruppi protettivi, u purifikazzjoni, li finalment jirriżultaw f'peptide AOD 9604 ta 'purità għolja. Meta mqabbel mal-framment hGH 176-191, setgħu saru ċerti ottimizzazzjonijiet fl-istruttura kimika tiegħu biex itejbu l-istabbiltà, il-bijodisponibilità jew l-effikaċja tiegħu. Pereżempju, billi tinbidel is-sekwenza tal-aċidi amminiċi jew billi tintroduċi gruppi kimiċi speċifiċi, il-ħila kontra l-enzima ta 'AOD 9604 trabjista' jittejjeb, u b'hekk itawwal il-half{0}}ħajja tiegħu in vivo.
Biex jivverifikaw l-effett kontra l-obeżità, ix-xjentisti wettqu serje ta 'esperimenti fuq l-annimali u studji prekliniċi. F'esperimenti fuq l-annimali, ġie ppruvat li tnaqqas b'mod sinifikanti l-akkumulazzjoni tax-xaħam, tippromwovi t-tqassim tax-xaħam, u ttejjeb l-indikaturi metaboliċi relatati mal-obeżità (bħal glukożju fid-demm, lipidi fid-demm, eċċ.). Barra minn hekk, wera wkoll sigurtà tajba u ma pproduċietx tossiċità sinifikanti għal organi importanti bħall-fwied u l-kliewi ta 'annimali sperimentali. Fi studji prekliniċi, ir-relazzjoni bejn id-doża-reazzjoni u l-mekkaniżmu ta' azzjoni ġew spjegati aktar. Pereżempju, permezz ta 'tekniki bħall-analiżi tal-espressjoni tal-ġeni u l-proteomika, ix-xjentisti żvelaw ir-rwol regolatorju tagħha fil-mogħdija tas-sinjalar tal-adipocyte, u pprovdew evidenza xjentifika għall-applikazzjoni klinika tagħha.
1. Evalwazzjoni tossikoloġika
Tossiċità akuta:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg fil-ġrieden, ikklassifikati bħala prattikament mhux-tossiċi;
Tossiċità ġenetika:
It-test Ames u t-test tal-mikronukleu tal-mudullun tal-ġurdien kienu t-tnejn negattivi;
Tossiċità fit-tul:
Il-firien ingħataw kontinwament għal 90 jum mingħajr ebda anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied u tal-kliewi jew bidliet fil-piż tal-organi.
2. Progress fir-riċerka klinika
Trattament tal-obeżità:
Provi kliniċi tal-Fażi II wrew li individwi obeżi (BMI akbar minn jew ugwali għal 35) li jieħdu 1 mg ta 'AOD 9604 oralment kuljum jitilfu medja ta' 2.8 kg wara 12-il ġimgħa, li hija aħjar b'mod sinifikanti mill-grupp tal-plaċebo (0.8 kg);
Tiswija ta 'korrimenti sportivi:
F'mudell ta 'osteoartrite ta' l-irkoppa tal-fenek, ir-riġenerazzjoni tal-qarquċa ġiet promossa, u l-ħxuna tal-qarquċa żdiedet b'41% wara injezzjoni intra-artikulari;
Intervent tas-sindromu metaboliku:
Billi tottimizza l-bilanċ tal-enerġija, ittejjeb ir-reżistenza għall-insulina, u tnaqqas il-livelli ta 'glucose fid-demm sawm bi 15%.
It-tags Popolari: aod 9604 trab, iċ-Ċina aod 9604 trab manifatturi, fornituri
