GLP-1 (7-37)

Meta l-glukożju fid-demm ikun elevat, il-prodott jeħel mal-GLP-1R fuq l-uċuħ taċ-ċelluli tal-frixa, u jattiva l-passaġġ intraċellulari cAMP/PKA. Dan iwassal għal fosforilazzjoni tar-riċettur tas-sulfonylurea SUR1 u l-kanal tal-potassju Kir6.2 li jirrettifika 'l ġewwa, li jikkawża għeluq tal-kanali tal-potassju, depolarizzazzjoni tal-membrana tal-plażma, u ftuħ ta' kanali tal-kalċju dipendenti mill-vultaġġ. L-influss tal-kalċju fl-aħħar mill-aħħar jippromwovi l-eżoċitożi tal-granuli tal-insulina. Dan l-effett huwa strettament dipendenti fuq il-glukożju u dgħajjef fin-normogliċemija, u jipprevjeni b'mod mekkaniku l-ipogliċemija-vantaġġ ewlieni fuq l-aġenti antidijabetiċi konvenzjonali.

Il-prodott jattiva l-mogħdija cAMP/PKA fiċ-ċelloli tal-frixa, jinibixxi s-sintesi u t-tnixxija tal-glucagon, inaqqas il-glikoġenoliżi u l-glukoneġenesi tal-fwied, u jnaqqas l-output tal-glukożju epatiku, u b'hekk jassisti aktar il-kontroll gliċemiku. Dan jifforma loop doppju li jbaxxi l-gliċemija ta' "promozzjoni ta' l-insulina flimkien ma' soppressjoni tal-glucagon". Studji jindikaw li din il-mogħdija tnaqqas is-sekrezzjoni tal-glucagon b'50%–65%, u ttejjeb b'mod sinifikanti l-metaboliżmu tal-glukożju epatiku diżordinat.

Il-prodott jaġixxi fuq GLP-1R fil-muskolu lixx gastrointestinali u t-terminali tan-nervituri enteriċi, inaqqas it-tbattil gastriku u l-peristalsi intestinali, inaqqas ir-rata ta 'assorbiment tal-glukożju mill-ikel, u jipprevjeni spikes qawwija ta' glucose fid-demm postprandjali. Is-sinjali huma trażmessi permezz tan-nerv vagu lin-nukleu arkuat ipotalamiku, jattivaw newroni POMC assoċjati max-xaba u jinibixxu newroni AgRP li jippromwovu l-ġuħ, inaqqas il-konsum tal-ikel bi 18%-30% u jsaħħaħ ix-xaba.

L-espożizzjoni kronika tippromwovi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-frixa, tinibixxi l-apoptożi taċ-ċelluli, iżid il-massa taċ-ċelluli b'madwar 25%, u ttejjeb ir-riżerva funzjonali tal-gżejjer. Ittejjeb ukoll ir-reżistenza għall-insulina, inaqqas il-piż tal-ġisem, u jottimizza l-profil tal-lipidi (tbaxxi t-trigliċeridi u l-kolesterol tal-lipoproteini ta 'densità baxxa), itejjeb b'mod komprensiv l-indikaturi ewlenin tas-sindromu metaboliku.

Il-prodott inaqqas ir-riskju kardjovaskulari billi jtejjeb il-funzjoni endoteljali vaskulari, jinibixxi r-risponsi infjammatorji, jirregola l-metaboliżmu tal-kardjomijoċiti, u attenwa l-ħsara mir-riperfużjoni tal-iskemija mijokardijaka. Jippromwovi l-produzzjoni ta 'ossidu nitriku, jinibixxi l-formazzjoni tal-plakka aterosklerotika, u jgħin biex titnaqqas l-inċidenza ta' riżultati avversi bħal infart mijokardijaku u insuffiċjenza tal-qalb.

GLP-1R huwa mqassam ħafna fil-moħħ. Il-prodott itejjeb il-funzjonijiet konjittivi u tal-mutur f'mudelli ta 'annimali tal-marda ta' Alzheimer u l-marda ta 'Parkinson permezz ta' mekkaniżmi anti-infjammatorji, anti-ossidanti, anti-apoptotiċi u plastikità sinaptika msaħħa. L-effetti tiegħu jinvolvu t-tnaqqis tad-depożizzjoni tal-amilojde A, l-inibizzjoni tal-iperfosforilazzjoni tat-tau, u ż-żieda tal-espressjoni tal-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF), li tipprovdi direzzjoni ġdida għall-intervent f'mard newrodeġenerattiv.

Id-dominju funzjonali N-terminal tiegħu huwa l-motiv ewlieni rikonoxxut u marbut minn GLP-1R. Jinteraġixxi speċifikament mad-dominju extraċellulari tar-riċettur, u jinduċi bidla konformazzjonali ta' GLP-1R minn stat ta' mistrieħ għal konformazzjoni attiva. GLP-1R huwa riċettur akkoppjat mal-proteini tal-klassi BG espress b'mod wiesa 'f'tessuti inklużi l-gżejjer tal-frixa, il-passaġġ gastro-intestinali, is-sistema nervuża ċentrali, u s-sistema kardjovaskulari, li jifforma l-bażi għal regolazzjoni multi-tessut minnu.

Wara bidla konformazzjonali tar-riċettur, is-subunità G s akkoppjata intraċellulari hija attivata. G s dissoċjati jingħaqad ma 'adenylate cyclase (AC), li jtejjeb b'mod notevoli l-attività katalitika tiegħu u jaċċellera l-konverżjoni ta' ATP għal adenosine monofosfat ċikliku (cAMP), li jwassal għal żieda mgħaġġla fil-konċentrazzjoni ta 'cAMP intraċellulari u bidu ta' kaskati ta 'sinjalazzjoni downstream.

Il-cAMP elevat jattiva proteina kinase A (PKA), li jimmodula l-kanali tal-joni u l-proteini relatati mas-sekrezzjoni fiċ-ċelloli tal-frixa permezz tal-fosforilazzjoni. Fiċ-ċelloli -, PKA fosforila kanali tal-kalċju tat-tip L biex jippromwovi l-influss ta 'Ca²⁺ u jikkawża l-eżoċitożi tal-insulina; fosforila wkoll il-fattur tat-traskrizzjoni CREB, li jirregola l-ġene tal-insulina (INS) u l-espressjoni PDX-1 biex itejjeb is-sintesi u l-ħażna tal-insulina. Fiċ-ċelluli -, PKA jinibixxi s-sinjalar tal-cAMP u l-influss ta 'Ca²⁺, inaqqas is-sekrezzjoni tal-glucagon u jikseb kontroll gliċemiku bidirezzjonali.

Jirregola wkoll b'mod indipendenti l-funzjonijiet ċellulari permezz tal-proteina tal-iskambju attivata direttament mill-mogħdija cAMP (Epac). Bħala effettur cAMP indipendenti mill-PKA, Epac jimmodula l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-apoptożi, il-motilità gastrointestinali, u l-plastiċità sinaptika ċentrali. Fiċ-ċelloli tal-frixa, il-mogħdija Epac ittejjeb b'mod sinerġiku s-sekrezzjoni ta' l-insulina u tistabbilizza l-funzjoni taċ-ċelluli. Fis-sistema nervuża ċentrali, tipparteċipa fit-trażżin tal-aptit u r-regolamentazzjoni konjittiva, u tespandi n-netwerk regolatorju fiżjoloġiku tiegħu.

Huwa stabbli f'ambjenti aċidużi u reżistenti għall-idroliżi tal-bonds tal-peptidi fi ħdan pH 2.0–6.0, iżda tiddegrada faċilment taħt kundizzjonijiet alkalini (pH > 8.0); għalhekk, il-pH tal-buffer għandu jiġi kkontrollat ​​waqt il-preparazzjoni sperimentali. Huwa wkoll suxxettibbli għad-degradazzjoni proteolitika, b'mod partikolari minn dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), li jaqta' l-N-terminal His-Ala peptide bond u jabolixxi l-bijoattività. Il-kontaminazzjoni tal-protease għandha tiġi evitata f'ambjenti sperimentali.

7-37-Glucagon-likepeptide jinħall liberament fl-ilma, b'solubilità ottimali f'buffers ta' pH 5.0–7.0 (salina buffered bil-fosfat, buffer Tris-HCl). Huwa parzjalment solubbli f'solventi organiċi polari bħal metanol u etanol, u kważi ma jinħallx f'solventi mhux polari inklużi n-hexane u kloroform. Buffers akwei huma ppreferuti għall-preparazzjoni tas-soluzzjoni biex jiġu evitati solventi mhux polari.

Forma Solida

Aħżen f'ippakkjar issiġillat f'-20 grad jew -80 grad fid-dlam, tevita tneħħija ripetuta minn ambjenti b'temperatura baxxa (il-varjazzjonijiet fit-temperatura jistgħu jikkawżaw assorbiment u degradazzjoni tal-umdità). Meta ma jinfetaħx u maħżuna sew, il-ħajja fuq l-ixkaffa hija tipikament 12-24 xahar (tvarja skont il-fornitur; xi formulazzjonijiet jibqgħu stabbli sa 3 snin). It-trasport fit-temperatura tal-kamra għal żmien qasir qabel l-esperimenti ma jikkompromettix l-istabbiltà.

Formola tas-Soluzzjoni

Ipprepara soluzzjonijiet immedjatament qabel l-użu biex tevita ħażna fit-tul. Għal preservazzjoni għal żmien qasir, alikwot f'volumi żgħar (biex jipprevjenu ċikli ripetuti ta 'friża-tidwib, li jikkawżaw aggregazzjoni u degradazzjoni tal-polypeptide), żid 0.02% sodium azide jew inibitur DPP-4, u aħżen f'-80 grad għal mhux aktar minn xahar. Soluzzjonijiet maħżuna fi gradi 4 huma stabbli biss għal 1-2 ijiem; teknika stretta asettika hija meħtieġa biex tipprevjeni kontaminazzjoni mikrobjali li tista 'taffettwa r-riżultati sperimentali.

7-37-Glucagon-likepeptide huwa l-bażi ta' żvilupp għall-agonisti ta' riċettur GLP-1 blockbuster inklużi semaglutide, liraglutide, u dulaglutide. Dawn il-mediċini jirreżistu d-degradazzjoni tad-DPP-4 permezz ta’ modifiki strutturali (eż., konjugazzjoni tal-katina tal-ġenb tal-aċidu xaħmi), jestendu l-half-lives tagħhom għal diversi jiem jew ġimgħa filwaqt li jżommu l-proprjetajiet ipogliċemiċi dipendenti fuq il-glukożju ta’ 7-37-Glucagon-likepeptide nattiv. Klinikament, inaqqsu b'mod sinifikanti l-HbA1c u l-glukożju postprandjali f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2, itejbu l-funzjoni taċ-ċelluli, u jġorru riskju estremament baxx ta' ipogliċemija, u jsiru għażliet tal-ewwel linja għat-trattament tad-dijabete tat-tip 2.

Ibbażat fuq l-effetti fiżjoloġiċi tagħha tat-trażżin tal-aptit, it-tbattil tal-istonku mdewwem, u ż-żieda fin-nefqa tal-enerġija,GLP-1 (7-37)miri relatati huma ċentrali għat-trattament tal-obeżità. Ir-riċerka attwali tkompli tesplora effetti sinerġistiċi ma' miri metaboliċi oħra, li tiffoka fuq agonisti doppji jew tripli li jimmiraw għar-riċetturi tal-GIP u tal-glucagon (eż., tirzepatide). Billi jintegraw mogħdijiet metaboliċi multipli, dawn l-aġenti jtejbu b'mod sinifikanti t-telf ta 'piż u jtejbu l-markaturi metaboliċi bħalma huma l-lipidi u ċ-ċirkonferenza tal-qadd, u joffru strateġiji ġodda għall-obeżità u s-sindromu metaboliku.

Studji fuq l-annimali jikkonfermaw li jtejjeb il-funzjonijiet konjittivi u tal-mutur f'mudelli ta 'mard ta' Alzheimer u Parkinson. Mekkaniżmi newroprotettivi jinkludu inibizzjoni ta 'newroinfjammazzjoni, tnaqqis ta' stress ossidattiv, soppressjoni ta 'apoptożi newronali, titjib tal-plastiċità sinaptika, u tnaqqis fid-depożizzjoni A u fosforilazzjoni tau. Riċerka relatata bħalissa tinsab fl-istadju prekliniku, bi provi kliniċi multipli għaddejjin biex jevalwaw il-potenzjal terapewtiku tal-agonisti tar-riċetturi GLP-1 għal mard newrodeġenerattiv, li potenzjalment jiftħu mogħdijiet ta’ intervent mhux tradizzjonali.

L-effetti protettivi kardjovaskulari tiegħu saru fokus ta 'riċerka fil-mard kardjovaskulari metaboliku. Studji prekliniċi juru li jtejjeb il-funzjoni endoteljali, jinibixxi l-apoptożi tal-kardjomijoċiti, jnaqqas il-ħsara mill-iskemija mijokardijaka-riperfużjoni, u jirregola l-pressjoni tad-demm u l-lipidi. Provi ta' riżultat kardjovaskulari multipli jikkonfermaw li l-agonisti tar-riċetturi GLP-1 inaqqsu l-avvenimenti kardjovaskulari (infart mijokardijaku, puplesija) f'pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. Ir-riċerka li għadha għaddejja qed tiddissezzjona l-mekkaniżmi molekulari tal-azzjonijiet kardjovaskulari diretti tagħha, tiddefinixxi l-valur tagħha fil-ġestjoni integrata tal-komorbiditajiet kardjovaskulari, u tmexxi l-espansjoni tat-tikketta.