Il-komponent ewlieni ta 'Soluzzjoni Octreotide Acetatehuwa Octreotide Acetate, derivattiv octapeptide sintetizzat artifiċjalment bi struttura kimika ottimizzata bbażata fuq somatostatin naturali. Il-formula molekulari tagħha hija C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, b'piż molekulari ta 'madwar 1019.3 g/mol. Octreotide jgħaqqad żewġ residwi cysteine (Cys ² - Cys ⁷) permezz ta 'bond disulfide, li jifforma struttura ċiklika stabbli li tagħtiha b'affinità aktar b'saħħitha għar-riċettur u half-life in vivo itwal (madwar 1.7-2 sigħat). Din is-sustanza ġeneralment teżisti fil-forma ta’ injezzjoni, inklużi injezzjonijiet lesti għall-użu li huma ppakkjati minn qabel f’ampulli jew siringi f’konċentrazzjonijiet ta’ 50 μ g/mL, 100 μ g/mL, 200 μ g/mL, jew 500 μ g/mL. L-injezzjonijiet ta 'trab imnixxef bil-friża jeħtieġu wkoll rikostituzzjoni b'salina fiżjoloġika jew solventi speċjalizzati qabel l-użu, bi speċifikazzjonijiet komuni ta' 0.1 mg, 0.2 mg, jew 0.5 mg. Formulazzjonijiet li jaġixxu fit-tul bħal mikrosferi jew liposomi jistgħu jtawlu l-ħin tar-rilaxx tad-droga u jnaqqsu l-frekwenza tad-dożaġġ.
Il-Formola tal-prodott tagħna
Octreotide Acetate COA
Effetti indiretti u diretti ta' Octreotide Acetate fuq il-mikrobijota tal-musrana u l-metaboliti tagħha
Octreotide Acetate huwa analogu octapeptide sintetizzat artifiċjalment ta 'somatostatin li jinibixxi s-sekrezzjoni ta' diversi ormoni gastrointestinali u pankreatiċi billi jimita l-effetti fiżjoloġiċi ta 'somatostatin naturali. Bħala droga peptide użata komunement fil-prattika klinika, il-forma injettabbli tagħha (Soluzzjoni Octreotide Acetate) tintuża ħafna fit-trattament ta 'mard bħal akromegalija, tumuri newroendokrinali (bħal sindromu karċinojde, tumuri VIP), u dijarea severa. F'dawn l-aħħar snin, il-mikrobijota tal-musrana saret ċentru ewlieni għall-metaboliżmu ospitanti u r-regolamentazzjoni immuni, u l-mekkaniżmu tagħha ta 'interazzjoni mad-drogi sar hotspot ta' riċerka. Octreotide jista 'jkollu impatt sinifikanti fuq il-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana u l-metaboliti tagħha (bħal aċidi grassi ta' katina qasira, aċidi tal-bili, lipopolisakkaridi, eċċ.) billi jirregola s-sekrezzjoni tal-ormoni tal-musrana, ibiddel il-mikroambjent tal-musrana, u jaġixxi direttament fuq mogħdijiet metaboliċi mikrobiċi.
Proprjetajiet farmakoloġiċi u mekkaniżmu ta' azzjoni ta' Octreotide Acetate
Struttura kimika tad-droga u selettività tar-riċettur
Octreotide huwa derivat ta' octapeptide tas-somatostatin naturali, li jistabbilizza n-nofs -ħajja tiegħu permezz ta' struttura ċiklika (madwar 1.5 sigħat għal injezzjoni ġol-vini u 2-3 sigħat għal injezzjoni taħt il-ġilda). L-istruttura kimika tagħha fiha aċidi amminiċi mhux naturali bħal D-phenylalanine u L-ornithine, li jtejbu b'mod sinifikanti l-affinità ta' rbit tiegħu mar-riċettur tas-somatostatin (SSTR). Hemm ħames sottotipi ta 'SSTR (SSTR1-5) fil-ġisem tal-bniedem, u octreotide għandu selettività ferm ogħla għal SSTR2 u SSTR5 minn somatostatin naturali. Din il-karatteristika tagħmilha aktar effettiva u persistenti fl-inibizzjoni tas-sekrezzjoni tal-ormon tat-tkabbir (GH), glucagon, insulina, u peptidi gastrointestinali.
Effetti farmakoloġiċi ewlenin
Octreotide jattiva SSTR, jinibixxi l-attività ta 'adenylate cyclase, u jnaqqas il-livelli ta' cAMP intraċellulari, u b'hekk jimblokka l-mogħdija tas-sinjalar tas-sekrezzjoni tal-ormoni. L-indikazzjonijiet kliniċi tiegħu jinkludu:
Akromegalija: Inibixxi t-tnixxija eċċessiva ta 'GH u tnaqqas il-volum tat-tumur;
Tumuri newroendokrini: ittaffi s-sindromu karċinojde (fwawar, dijarea), dijarea assoċjata ma 'tumur VIP, u sindromu ta' glucagonoma;
Ir-regolazzjoni tal-funzjoni gastrointestinali u tal-frixa: tnaqqas is-sekrezzjoni exocrine tal-frixa, tinibixxi t-tnixxija tal-aċidu gastriku, u ttardja t-tbattil tal-istonku.
Mogħdijiet metaboliċi u ta' eskrezzjoni
Octreotide huwa prinċipalment eliminat mill-kliewi (madwar 30% -40% fil-forma oriġinali tiegħu), filwaqt li l-bqija jiġi metabolizzat mill-fwied. Il-metaboliti tiegħu (bħal octreotide deaminat) għadhom iżommu xi attività bijoloġika, iżda s-sinifikat kliniku tagħhom huwa limitat. Ta 'min jinnota li l-proċess metaboliku ta' octreotide jista 'jiġi influwenzat mill-mikrobijota tal-musrana, li tifforma ċirku magħluq ta' interazzjonijiet tal-mikrobijota tad-droga.
Impatt dirett fuq il-mikrobijota tal-musrana
Mekkaniżmu dirett ta 'inibizzjoni tat-tkabbir batterjali
Kompetizzjoni nutrizzjonali u inibizzjoni metabolika
Octreotide jillimita indirettament it-tkabbir batterjali billi jinibixxi s-sekrezzjoni tal-enżimi tal-frixa u jnaqqas id-disponibbiltà ta 'nutrijenti (bħal karboidrati u proteini) fl-imsaren. Pereżempju, f'pazjenti b'sindromu bħal kanċer, octreotide jista' jbaxxi l-pH intestinali u jinibixxi l-proliferazzjoni ta' batterji patoġeniċi li jeħtieġu ambjenti alkalini, bħal Clostridium perfringens. Barra minn hekk, octreotide jista' jinibixxi direttament enzimi metaboliċi ewlenin fil-mikrobijota, bħal - glucuronidase, u jnaqqas il-produzzjoni tat-tossina.
Effetti bħal peptidi antibatteriċi
Xi studji jissuġġerixxu li octreotide jista' jfixkel direttament il-membrani taċ-ċelluli batteriċi billi jimita l-funzjoni tal-peptidi antimikrobiċi ospitanti, bħal fatturi ta 'difiża. Pereżempju, esperimenti in vitro, il-konċentrazzjonijiet minimi inibitorji (MIC) ta 'octreotide kontra Staphylococcus aureus u Escherichia coli kienu 16 μ g/mL u 32 μ g/mL, rispettivament, u l-mekkaniżmu ta' azzjoni tiegħu jista 'jkun relatat mat-tfixkil tas-saff tal-lipidi tal-membrana taċ-ċellula.
Inibizzjoni ta 'adeżjoni batterjali
Octreotide jista 'jirregola l-espressjoni ta' molekuli ta 'adeżjoni (bħal integrini) fuq il-wiċċ taċ-ċelloli epiteljali intestinali, u jnaqqas il-kolonizzazzjoni ta' batterji patoġeniċi (bħal Helicobacter pylori). F'mudelli ta' annimali, trattament minn qabel b'octreotide naqqas b'mod sinifikanti r-rata ta' traslokazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana wara l-infezzjoni tas-Salmonella.
Evidenza Klinika: Bidliet fil-Kompożizzjoni Mikrobika
Pazjenti b'tumuri newroendokrinali
Studju ta 'koorti ta' pazjenti b'sindromu karċinojde wera li wara 6 xhur ta 'trattament b'octreotide, il-proporzjon ta' Firmicutes għal Bacteroidetes fil-mikrobijota tal-musrana (proporzjon F/B) naqas b'mod sinifikanti, filwaqt li l-abbundanza ta 'batterji li jipproduċu butirrat (bħal Roseburia) naqset, u l-abbundanza relattiva ta' patoġeni opportunistiċi żdiedet bħala Enterobacteriaceae (sekkiaceae). Din id-disbijożi tal-mikrobijota tista' tkun assoċjata ma' motilità intestinali mnaqqsa indotta minn octreotide u alterazzjonijiet fil-metaboliżmu tal-aċidu tal-bili.
Pazjenti ċirrotiċi bi pressjoni għolja portal
Soluzzjoni Octreotide Acetatehuwa komunement użat biex jikkontrolla l-fsada minn varices esophageal u gastriċi. Ir-riċerka sabet li l-użu ta' octreotide għal żmien qasir-(48 siegħa) jista' jnaqqas id-diversità tal-mikrobijota tal-musrana, manifestat minn tnaqqis fil-Bacteroidetes u żieda fil-Proteobacteria, li jistgħu jkunu relatati ma' iskemija intestinali indotta mid-droga-u ħsara fil-barriera tal-mukuża.
Verifika tal-esperiment tal-annimali
F'mudell ta 'ġurdien obeżi, l-intervent ta' octreotide naqqas b'mod sinifikanti l-abbundanza ta 'Akkermansia muciniphila (batterju degradanti mucin assoċjat b'mod pożittiv mas-saħħa metabolika) fl-imsaren, filwaqt li żied il-proporzjon ta' batterji li jipproduċu lipopolysaccharide (LPS) bħal Desulfovibrio. Dawn il-bidliet huma konsistenti mal-mekkaniżmu li bih octreotide jinibixxi t-tnixxija tal-mucin u jnaqqas il-motilità intestinali.
Effetti indiretti fuq il-metaboliti tal-mikrobijota tal-musrana
Regolazzjoni metabolika ta' aċidi grassi ta' katina qasira (SCFAs)
Mekkaniżmu għat-Tnaqqis tal-Ġenerazzjoni SCFA
SCFAs (bħal aċidu aċetiku, aċidu propjoniku, u aċidu butiriku) huma l-prodotti ewlenin tal-fibra tad-dieta iffermentata mill-mikrobijota tal-musrana, b'funzjonijiet ta 'anti-infjammatorji, regolazzjoni immuni, u li jżommu l-integrità tal-barriera intestinali. Octreotide jinibixxi l-ġenerazzjoni ta' SCFA permezz tal-mogħdijiet li ġejjin:
Inibizzjoni tal-kapaċità tal-fermentazzjoni mikrobjali: Octreotide inaqqas is-sekrezzjoni tal-enżimi tal-frixa, inaqqas id-disponibbiltà ta 'karboidrati fermentabbli (bħal lamtu u ċelluloża) fl-imsaren, u jillimita direttament il-provvista tas-sottostrat għall-produzzjoni SCFA mill-komunità mikrobjali.
Bidla fil-kompożizzjoni tal-mikrobi: Octreotide ikkaġunat tnaqqis fil-batterji li jipproduċu butyrate (bħal Faecalibacterium prausnitzii) iwassal għal tnaqqis fil-produzzjoni tal-butyrate. F'pazjenti bis-sindromu karċinojde, il-konċentrazzjoni ta 'aċidu butiriku ippurgar naqset bi 30% -40% wara 6 xhur ta' kura b'octreotide.
Inibizzjoni tad-degradazzjoni tal-muċina: It-tnaqqis ta 'batterji li jiddegradaw il-muċina bħal Akkermansia muciniphila inaqqas l-effiċjenza ta' utilizzazzjoni tal-muċina ospitanti bħala sors ta 'karbonju sostitut, u jkompli jinibixxi l-ġenerazzjoni ta' SCFA.
Sinifikat kliniku ta 'SCFA mnaqqas
Id-defiċjenza ta' SCFA hija assoċjata ma' diversi mard, inkluż:
Ħsara fil-barriera intestinali: L-aċidu butiriku huwa s-sors ewlieni ta 'enerġija għaċ-ċelloli epiteljali tal-kolon, u t-tnaqqis tiegħu jista' jwassal għal espressjoni mnaqqsa ta 'proteini ta' junction stretta (bħal Occludin u ZO-1), tiżdied il-permeabilità intestinali.
Rispons infjammatorju aggravat: SCFA jinibixxi l-passaġġ ta 'sinjalazzjoni NF - κ B billi jattiva r-riċettur akkoppjat mal-proteini G (GPR41/43), li jista' jippromwovi rispons infjammatorju sistemiku indott minn LPS.
Disturbi metaboliċi: L-aċidu propioniku jista 'jirregola l-aptit permezz tal-assi tal-imsaren tal-moħħ, u t-tnaqqis tiegħu jista' jaggrava s-sintomi gastrointestinali indotti minn octreotide, bħal nefħa u xaba bikrija.
Ir-regolazzjoni tal-metaboliżmu tal-aċidu tal-bili (BA).
Mekkaniżmu tal-bidla taċ-ċiklu tal-BA
L-aċidi tal-bili huma l-prodotti finali tal-metaboliżmu tal-kolesterol, li huma modifikati mill-mikrobijota tal-musrana biex jiffurmaw aċidi tal-bili sekondarji bħall-aċidu deoxycholic u l-aċidu litokoliku. Octreotide jaffettwa l-metaboliżmu tal-BA permezz tal-mogħdijiet li ġejjin:
Inibizzjoni tas-sekrezzjoni tal-bili: Octreotide jinibixxi s-sekrezzjoni ta 'cholecystokinin (CCK), inaqqas it-tbattil tal-marrara, u jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta' aċidi tal-bili primarji (bħal aċidu koliku u chenodeoxycholic acid) fl-imsaren.
Nibdlu l-attività tal-enzimi tal-metaboliżmu tal-aċidu tal-bili fil-mikrobijota: Octreotide jista 'jirregola l-espressjoni ta' 7 - dehydroxylase (responsabbli għall-konverżjoni tal-aċidi tal-bili primarji f'aċidi tal-bili sekondarji) fl-imsaren, u jnaqqas il-produzzjoni ta 'aċidu deoxycholic. F'esperimenti fuq l-annimali, l-intervent ta 'octreotide naqqas il-proporzjon ta' aċidi tal-bili sekondarji fil-ħmieġ minn 60% għal 35%.
Attivazzjoni tar-riċettur tal-farnesol X (FXR): L-aċidi tal-bili primarji (bħal aċidi tal-bili) huma ligandi naturali ta 'FXR, u t-tnaqqis tagħhom jista' jinibixxi s-sintesi tal-aċidu tal-bili tal-fwied permezz tal-assi FXR-FGF15/19, li jiffurmaw regolamentazzjoni ta 'feedback negattiv.
Sinifikat kliniku tal-bidliet metaboliċi tal-BA
Disturbi metaboliċi BA huma assoċjati mal-mard li ġej:
Disturb ta 'assorbiment tal-lipidi: Defiċjenza ta' aċidu tal-bili twassal għal emulsifikazzjoni insuffiċjenti ta 'xaħam, li tista' taggrava dijarea u malnutrizzjoni kkawżati mill-octreotide.
Riskju akbar ta 'korriment fil-fwied: L-aċidi tal-bili sekondarji (bħal aċidu deoxycholic) għandhom ċitotossiċità, u t-tnaqqis tagħhom jista' jnaqqas ir-riskju ta 'apoptożi tal-epatoċiti indotta mill-aċidu tal-bili-; Iżda l-akkumulazzjoni ta 'aċidi tal-bili primarji tista' tippromwovi l-fibrożi tal-fwied permezz ta 'attivazzjoni FXR.
Disbiożi aggravata tal-mikrobijota: BA hija molekula importanti ta 'sinjalazzjoni li tirregola l-kompożizzjoni tal-mikrobijota, u l-bidliet proporzjonali tagħha jistgħu jkomplu jmexxu l-espansjoni ta' patoġeni opportunistiċi (bħal Enterobacteriaceae).
Lipopolysaccharide (LPS) u regolazzjoni tal-infjammazzjoni
Mekkaniżmu ta 'żieda fil-produzzjoni ta' LPS
LPS huwa l-komponent ewlieni tal-ħajt taċ-ċelluli ta 'batterji Gram negattivi, u r-rilaxx tiegħu fid-demm jista' jwassal għal reazzjonijiet infjammatorji sistemiċi. Octreotide jista’ jżid il-livelli ta’ LPS permezz tal-mogħdijiet li ġejjin:
Ħsara fil-barriera intestinali: Octreotide jinibixxi s-sekrezzjoni tal-mucin u l-produzzjoni ta 'SCFA, idgħajjef il-barriera fiżika (bħal saff tal-mukus) u barriera kimika (bħal peptidi antimikrobiċi) tal-musrana, u tippromwovi t-traslokazzjoni tal-LPS.
Disbiożi mikrobjali: L-abbundanza relattiva ta 'batterji li jipproduċu LPS (bħal Enterobacteriaceae u Bacteroidetes) indotta minn octreotide tiżdied, u b'hekk tiżdied direttament il-produzzjoni ta' LPS. F'pazjenti b'ċirrożi, it-trattament b'octreotide iżid il-konċentrazzjoni ta' LPS fid-demm b'20% -30%.
Immunosoppressjoni: Octreotide idgħajjef il-kapaċità tal-ospitant li jneħħi l-LPS billi jinibixxi l-espressjoni tar-riċettur 4 bħal Toll (TLR4), li jifforma ċiklu vizzjuż ta '"tneħħija baxxa ta' LPS għolja".
Sinifikat kliniku ta 'żieda fl-LPS
Livelli elevati ta 'LPS huma assoċjati mal-kumplikazzjonijiet li ġejjin:
Sindromu ta' Rispons Infjammatorju Sistemiku (SIRS): F'pazjenti b'tumuri newroendokrinali,soluzzjoni ta’ octreotide acetatetraslokazzjoni LPS indotta tista' taggrava s-sintomi bħal fwawar u dijarea.
Reżistenza għall-insulina: LPS jinterferixxi mat-trasduzzjoni tas-sinjal ta 'l-insulina billi jattiva l-passaġġ IKK /NF - κ B, li jista' jikkontrobatta parzjalment l-effett ipogliċemiku ta 'octreotide (għalkemm octreotide innifsu ma jirregolax direttament il-glukożju fid-demm).
Ħsara fil-fwied: L-assi LPS-TLR4 jattiva ċ-ċelloli Kupffer, u jirrilaxxa fatturi pro-infjammatorji bħal TNF - u IL-6, u jaċċellera l-proċess tal-fibrożi tal-fwied.
It-tags Popolari: Octreotide acetate soluzzjoni, Ċina octreotide acetate soluzzjoni manifatturi, fornituri
