Karperitide Aċetat

Karperitide aċetat, Magħruf ukoll bħala capecitabine acetate, l-isem sħiħ bl-Ingliż huwa Atrial Natriuretic Peptide (ANP) (1-28), uman, aċetat tal-ħnieżer. Hija mediċina tal-peptide tal-ormon li fiha 28 aċidu amminiku u hija analoga tal-peptide natriuretiku atrijali (ANP). Its amino acid sequence is Ser - Leu - Arg - Arg - Ser - Ser - Cys - Phe - Gly - Gly - Arg - Met - Asp - Arg - Ile - Gly - Ala - Gln - Ser - Gly - Leu - Gly - Cys - Asn - Ser - Phe - Arg - Tyr. Fost dawn, ir-residwi taċ-ċisteina fil-pożizzjonijiet 7 (Cys7) u 23 (Cys23) jiffurmaw pontijiet disulfide (Cys7-Cys23), li jippermettu lill-molekula tifforma struttura ċiklika speċifika u huma kruċjali għaż-żamma tal-attività bijoloġika tagħha. Huma jillimitaw il-flessibbiltà tal-molekula, li tirriżulta f'konformazzjoni spazjali speċifika li tiffaċilita t-twaħħil speċifiku mar-riċettur fil-mira. Jista 'jinibixxi s-sekrezzjoni ta' endothelin-1, li huwa vasokostrittur qawwi li jippromwovi l-vasokostrizzjoni, iżid ir-reżistenza vaskulari periferali, u fl-aħħar jgħolli l-pressjoni tad-demm. Fis-sistema kardjovaskulari, is-sekrezzjoni eċċessiva ta 'endothelin-1 tista' twassal għal konsegwenzi ħżiena bħal spażmu vaskulari u żieda fil-post ta 'tagħbija kardijaka, li għandhom impatt negattiv fuq il-funzjoni kardjovaskulari.

Karperitide aċetathuwa peptide vasokostrittur qawwi mnixxi minn ċelluli endoteljali. L-istruttura molekulari tagħha tikkonsisti f'21 residwi ta 'aċidu amminiku u żewġ bonds disulfide, li jiffurmaw konformazzjoni ċirkolari stabbli. ET-1 jattiva r-riċetturi ETA fuq ċelluli vakulari tal-muskoli lixxi, li jwassal għal żieda fil-konċentrazzjoni tal-jone tal-kalċju intraċellulari, li jwassal għal vażokostrizzjoni sostnuta, żieda fir-reżistenza vakulari periferali, u fl-aħħar mill-aħħar pressjoni għolja. Barra minn hekk, ET-1 għandu wkoll il-funzjonijiet fiżjoloġiċi li ġejjin:

 

Proliferazzjoni taċ-Ċelloli U Differenzjazzjoni: Jistimula l-proliferazzjoni ta 'ċelluli vascularize tal-muskoli lixxi, fibroblasts, eċċ., U jipparteċipa fit-tiswija u r-riġenerazzjoni tat-tessuti, iżda jista' jaċċellera l-proliferazzjoni anormali ta 'ħitan vascularize fl-aterosklerożi u mard ieħor.

Neuroregolazzjoni: Bħala newrotrasmettitur jew modulatur, jirregola t-tensjoni tal-vaskularizzazzjoni ċerebrali, il-fluss tad-demm ċerebrali u l-funzjoni newroendokrinali.

Funzjoni Renali: Tirregola l-eskrezzjoni tas-sodju u l-ilma fit-tubuli renali u taffettwa l-bilanċ tal-fluwidu.

Taħt kundizzjonijiet patoloġiċi, is-sekrezzjoni eċċessiva ta 'ET-1 hija relatata mill-qrib ma' pressjoni għolja, insuffiċjenza tal-qalb, pressjoni għolja pulmonari, aterosklerożi u mard ieħor. Pereżempju, f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb, il-livelli ta 'ET-1 fil-plażma huma elevati b'mod sinifikanti, li jwasslu għal vażokostrizzjoni eċċessiva, li jaggravaw it-tagħbija ta' wara tal-qalb, u jiffurmaw ċiklu vizzjuż.

Huwa peptide sintetizzat artifiċjalment ta '28 aċidu amminiku, li għandu struttura simili ħafna għal peptide natriuretiku atrijali (ANP) u jappartjeni għall-familja peptide natriuretiku. Il-mekkaniżmi farmakoloġiċi ewlenin tiegħu jinkludu:

(1) Inibizzjoni tas-sekrezzjoni ET-1

Inibizzjoni dipendenti mid-doża: Acetate capreotide jattiva r-riċettur ta' guanylate cyclase (GC-A), u jżid il-livelli intraċellulari ta' guanylate (cGMP), u b'hekk jinibixxi t-traskrizzjoni tal-ġeni u s-sintesi tal-proteini ta' ET-1. Pereżempju, fiċ-ċelloli endoteljali aortiċi tal-majjal stimulati minn angiotensin II (Ang II), acetate capecitabine naqqas b'mod sinifikanti s-sekrezzjoni ta 'immunoreattività ET-1, filwaqt li l-livelli ta' cGMP żdiedu.
Imblokk tal-mogħdija tas-sinjali: Permezz tal-mogħdija cGMP protein kinase G (PKG), it-trasduzzjoni tas-sinjal intraċellulari relatata mas-sekrezzjoni ET-1 hija inibita, u tnaqqas ir-rilaxx ta 'ET-1 barra ċ-ċellula.

(2) Effetti dijuretiċi u eskrezzjoni tas-sodju

Ir-regolazzjoni tat-tubuli tal-kliewi: L-aċetat tal-kapulet jingħaqad mal-GC-Riċettur fuq il-wiċċ taċ-ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi, jattiva l-mogħdija cGMP PKG, jinibixxi r-riassorbiment tas-sodju fit-tubuli prossimali, itejjeb il-permeabilità tal-kanal tal-ġbir, jippromwovi l-eskrezzjoni tas-sodju u d-dijureżi, u jnaqqas ir-reazzjoni tas-sodju.

(3) Effett vasodilatorju

Vasodilatazzjoni diretta: Billi żżid il-livelli ta 'cGMP, il-muskolu lixx vascularize jirrilassa direttament, ir-reżistenza vakulari periferali tonqos, it-tagħbija ta' wara tal-qalb titnaqqas, u l-output kardijaku u l-perfużjoni tat-tessuti huma mtejba.
Inibizzjoni tas-sistema renin angiotensin aldosterone (RAAS):
Naqqas is-sekrezzjoni ta 'angiotensin II u aldosterone: Kapillari peptide aċetat jista' jinibixxi l-attivazzjoni ta 'RAAS, inaqqas aktar il-pressjoni tad-demm, u jnaqqas iż-żamma ta' ilma u sodju.

Trattament ta' insuffiċjenza tal-qalb akuta:

 

Titjib tal-emodinamika:Carperitide acetate jista 'malajr inaqqas il-pressjoni tal-feles kapillari pulmonari (PCWP) u r-reżistenza sistemika tal-vaskularizzazzjoni, iżid il-produzzjoni kardijaka, u ttaffi s-sintomi ta' insuffiċjenza tal-qalb akuta billi jinibixxi t-tnixxija ET-1 u dilating direttament il-vini tad-demm.
Ittaffi ż-żamma tal-fluwidu: l-influwenzi dijuretiċi u natrijuretiċi tagħha jistgħu jeliminaw malajr l-edema u jnaqqsu l-waqfa fl-isptar. Pereżempju, fi provi kliniċi, it-trattament b'capecitabine acetate naqqas b'mod sinifikanti s-sintomi bħal qtugħ ta' nifs u tejbet il-kwalità tal-ħajja għall-pazjenti.

Naqqas ir-riskju ta' avvenimenti kardjovaskulari:

 

Inibizzjoni ta 'remodeling vaskulari: ET-1 huwa fattur stimulanti importanti għall-proliferazzjoni u l-migrazzjoni ta' ċelluli vakulari tal-muskoli lixxi. Capotide acetate jista 'jinibixxi s-sekrezzjoni ta' ET-1, inaqqas it-tħaxxin tal-ħajt vakulari u l-fibrożi, u jdewwem il-progress tal-aterosklerożi.
Titjib tal-funzjoni endoteljali: Sekrezzjoni eċċessiva ta 'ET-1 tista' twassal għal disfunzjoni endoteljali. Acetate capecitabine jista 'jrestawra l-funzjoni ta' vażodilatazzjoni dipendenti fuq l-endotelju u jnaqqas l-okkorrenza ta 'avvenimenti kardjovasulari billi jnaqqas il-livelli ta' ET-1.

Il-potenzjal tat-terapija kombinata:

 

Influwenza sinerġistika ma 'membri tal-familja ta' peptidi natriuretiċi: Acetate capecitabine huwa strutturalment simili għal membri oħra tal-familja ta 'peptidi natriuretiċi, bħal brain natriuretic peptide (BNP), li t-tnejn għandhom influwenzi dijuretiċi, natriuretiċi u vażodilatorji. L-użu kombinat jista 'jtejjeb l-effikaċja, inaqqas id-dożaġġ ta' mediċina waħda, u jnaqqas ir-riskju ta 'influwenzi sekondarji.
Kumplimentari għall-antagonisti tar-riċetturi endothelin: imblokkaturi tar-riċetturi endothelin (bħal bosentan u anlisentan) jaġixxu billi jimblukkaw ir-riċetturi ETA/ETB, filwaqt li acetate capecitabine inaqqas l-attivazzjoni tar-riċetturi billi jinibixxi s-sekrezzjoni ET-1. Il-kombinazzjoni tat-tnejn jista 'jkollha influwenza sinerġistika, u tkompli ttejjeb il-funzjoni kardjovakulari.

 

Endohelin-1 (ET-1) huwa analogu tal-peptide natriuretiku atrijali (ANP) sintetizzat minn teknoloġija ta 'rikombinazzjoni ġenetika artifiċjali. Tikkonsisti fi 28 residwi ta 'aċidu amminiku u s-sekwenza ta' aċidu amminiku tagħha hija identika għall-ANP alfa endoġenu mnixxija miċ-ċelloli tal-muskoli atrijali umani. Is-solubilità fl-ilma u l-istabbiltà tal-formulazzjoni huma mtejba biss permezz ta 'salifying bl-aċidu aċetiku.

Bħala l-ewwel mediċina peptide natriuretic rikombinanti approvata għall-użu kliniku, saret medikazzjoni ta 'emerġenza ewlenija għal insuffiċjenza tal-qalb akuta dikompensata mill-ewwel tnedija tagħha fil-Ġappun fl-1995. Il-mekkaniżmu farmakoloġiku tiegħu jdur madwar ir-regolamentazzjoni multi-mogħdija tar-riċetturi tal-peptide natriuretic, li jeżerċita sinerġistiċi terapewtiċi bħal influwenzi tal-volum, ġestjoni u dimensjonijiet newroendokritiċi tal-protezzjoni, ġestjoni u dimensjonijiet newroendokritiċi. antagoniżmu. Ir-riċerka rilevanti ffurmat sistema ta' mediċina kompluta bbażata fuq l-evidenza-.

Mogħdija ewlenija ta 'azzjoni: rbit speċifiku ta' riċetturi tal-peptidi natriuretiċi

 

Wara li jidħol fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm tal-bniedem, jista 'jingħaqad b'mod selettiv mar-riċettur tal-peptide natriuretiku tat-tip A{-(NPR-A) imqassam fuq il-wiċċ ta' ċelluli endoteljali vakulari, ċelluli mezanġjali renali, u ċelluli mijokardijaċi, jattiva l-attività ta 'guanylate cyclase fis-segment intraċellulari tar-riċettur, iżid malajr il-konċentrazzjoni ta' phosphate messenger monocyclase. (cGMP) fiċ-ċellula, u tibda serje ta 'influwenzi fiżjoloġiċi downstream permezz tal-mogħdija ta' proteina kinase G (PKG) dipendenti fuq cGMP. B'differenza mill-ANP endoġenu, li huwa faċilment degradat minn endopeptidase newtrali (NEP), is-supplimentazzjoni eżoġena tista 'żżid il-konċentrazzjoni ta' ANP li jiċċirkola f'perjodu qasir ta 'żmien, u tkisser il-konġestjoni kompensatorja tas-sistema ta' peptide natriuretiku endoġenu fl-istat patoloġiku ta 'insuffiċjenza tal-qalb. Dan huwa l-mekkaniżmu ewlieni tal-bidu tal-influwenzi farmakoloġiċi kollha tiegħu.

Karperitide aċetathuwa analogu tal-peptide natriuretiku atrijali (ANP) sintetizzat artifiċjalment li jattiva r-riċettur ta' guanylate cyclase (GC{0}}A), iżid il-livelli intraċellulari ta' guanosine monophosphate ċikliku (cGMP), u jeżerċita influwenzi multipli bħal vażodilatazzjoni, dijureżi, eskrezzjoni tas-sodju, inibizzjoni tas-sistema renin{1}}}aldosterin{RA1}} sekrezzjoni ta' endothelin-1 (ET-1). Għalkemm taħdem tajjeb fit-trattament ta 'insuffiċjenza akuta tal-qalb, pressjoni għolja, u kundizzjonijiet oħra, il-monoterapija tista' twassal għal effikaċja insuffiċjenti minħabba limitazzjonijiet tad-dożaġġ jew mekkaniżmu wieħed. It-terapija kombinata saret strateġija ewlenija għall-ottimizzazzjoni tat-trattament permezz ta 'influwenzi sinerġistiċi, it-tnaqqis tar-reazzjonijiet avversi, u l-kopertura ta' miri multipli.

Sinerġija tal-mekkaniżmu farmakoloġiku

 

ACEI inaqqas il-produzzjoni ta' angiotensin II (Ang II) billi jinibixxi l-enżima li tikkonverti l-angiotensin-, u b'hekk iddilata l-vini tad-demm, inaqqas il-pressjoni tad-demm, u jinibixxi r-rimodifikazzjoni tal-mijokardija. Huwa jkabbar direttament il-vini u jippromwovi d-dijureżi u l-eskrezzjoni tas-sodju billi jinibixxi s-sekrezzjoni ta 'ET-1. Il-kombinazzjoni tat-tnejn tista 'tipproduċi l-effetti sinerġistiċi li ġejjin:
Vasodilatazzjoni doppja: ACEI jimblokka l-influwenza vasokostrittiva ta 'Ang II, filwaqt li ET-1 jinibixxi t-tnixxija ET-1, inaqqas b'mod konġunt ir-reżistenza vaskulari periferali u jtejjeb il-produzzjoni kardijaka.
L-influwenza dijuretika hija msaħħa: ACEI inaqqas is-sekrezzjoni tal-aldosterone, jippromwovi direttament l-eskrezzjoni tas-sodju fl-awrina, u l-użu kombinat jista 'jnaqqas b'mod sinifikanti ż-żamma tal-fluwidu.

L-evidenza klinika tappoġġja

 

Inibizzjoni doppja tas-sistemi RAAS u ET: ACEI jinibixxi l-attivazzjoni RAAS, filwaqt li Carpetide Acetate jinibixxi s-sekrezzjoni ET-1, u jimblokka l-mogħdijiet ewlenin għall-progressjoni tal-mard kardjovakulari.

Insuffiċjenza tal-qalb akuta: F'mudell ta 'far ta' insuffiċjenza tal-qalb, il-kombinazzjoni ta 'din is-sustanza u ACEI (bħal enalapril) tista' żżid b'mod sinifikanti l-frazzjoni ta 'ejection ventrikulari tax-xellug (LVEF), tnaqqas il-livelli ta' peptide natriuretiku tal-moħħ (BNP), u tnaqqas iż-żona tal-fibrożi mijokardijaka.
Trattament ta' pressjoni għolja: Prova klinika mmirata lejn pazjenti anzjani bi pressjoni għolja wriet li l-kombinazzjoni ta'-ACEIs b'doża baxxa (bħal ramipril) tista' żżid ir-rata ta' konformità mal-pressjoni tad-demm minn 35% ta' monoterapija għal 68%, mingħajr ebda żieda sinifikanti fl-inċidenza ta' reazzjonijiet avversi.

Analiżi tal-kumplimentarjetà tal-mekkaniżmu

 

ARB jeżerċita l-influwenza kontra l-pressjoni għolja tiegħu billi jimblokka l-irbit ta' Ang II mar-riċetturi AT1, filwaqt li jnaqqas is-sekrezzjoni ta' aldosterone. Meta tgħaqqad magħha tista' tikseb il-kumplimentarjetà li ġejja:

Li jkopru s-sistemi doppji ta 'ET u RAAS: ARB jinibixxi l-attivazzjoni ta' RAAS, li jrażżan is-sekrezzjoni ET-1 u jimblokka l-fatturi doppji tal-progressjoni tal-mard kardjovakulari.
Naqqas ir-reazzjonijiet avversi: ACEI jista 'jikkawża sogħla xotta, filwaqt li ARB m'għandux din l-influwenza sekondarji. Li tgħaqqadha tista 'ttejjeb it-tolleranza tal-pazjent

Progress ta 'riċerka klinika u ottimizzazzjoni ta' korsijiet ta 'medikazzjoni

 

Trattament ta' insuffiċjenza tal-qalb: L-istudju CHARM Added ikkonferma li l-kombinazzjoni ta' candesartan u ACEI tista' tnaqqas il-mortalità kardjovakulari u r-rati ta' riammissjoni f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb. Iż-żieda ta 'din is-sustanza fuq din il-bażi tista' tkompli ttejjeb il-parametri emodinamiċi bħall-pressjoni tal-feles kapillari pulmonari (PCWP) u l-indiċi kardijaku (CI).
Pressjoni għolja b'mard kroniku tal-kliewi: F'pazjenti b'nefropatija tad-dijabete, din is-sustanza flimkien ma 'ARB (bħal valsartan) tista' tnaqqas b'mod sinifikanti l-livell ta 'proteinurja, ittardja d-deterjorament tal-funzjoni renali, u l-inċidenza ta' iperkalemija hija inqas minn dik ta 'skema kombinata ACEI + ARB.

Trattament sekwenzjali: Għal pazjenti intolleranti għal ACEI (bħal dawk b'sogħla xotta), ARB (bħal irbesartan) jista 'jintuża bħala sostitut l-ewwel, u mbagħad ikkombinat miegħu biex jaġġusta gradwalment id-dożaġġ.

It-tags Popolari: carperitide acetate, manifatturi taċ-Ċina carperitide acetate, fornituri